公司新闻 | 经典品读汇 《猪病学》第11版之“猪支原体肺炎”篇（中）
本文续《猪病学》第11版之“猪支原体肺炎”篇（上）之后的内容。
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Maria G. Pieters and Dominiek Maes（著）
李明明（译）
一、致病机理
猪肺炎支原体的致病机理非常复杂，涉及到在气管上皮的长期定植、持续的炎症反应刺激、先天性和适应性免疫反应的抑制和调节，以及与其它传染性病原的相互作用。
猪肺炎支原体几乎完全在猪鼻腔粘膜的呼吸道上皮细胞上复制，并影响呼吸道功能。然而，很难从接种病菌猪只的肝脏、脾脏和肾脏中分离出来，且没有气管功能损伤或改变的报告(Le Carrou et al. 2006; Marchioro et al. 2013; Marois et al. 2007)。
吸入后，猪肺炎支原体穿过呼吸道粘膜的粘液层(Jenkins et al. 2006; Wilton et al. 2009)，并在一天内粘附于气管、支气管和细支气管上皮细胞的纤毛(Tajima and Yagihashi 1982)。支原体的粘附素和纤毛膜上的受体之间相互作用机理比较复杂。目前已经鉴定了多种粘附素，包括Mhp182（P102）、Mhp183（P97）、Mhp 684（P146）、Mhp 493（P159）、Mhp 494（P216）、Mhp 683（P135）、Mhp 271、Mhp 107和 Mhp 108（P116）。粘连主要通过P97和P102粘附素家族成员和P159与糖胺聚糖和纤维连接蛋白的相互作用介导，并对呼吸道纤毛上皮细胞表面进行修饰(Adams et al. 2005; Hsu and Minion 1998; Seymour et al. 2012; Wilton et al. 2009)。
P97和P102粘附素家族和P159成员是大分子质量（> 100kDa）、模块化、多功能分子，在其多个位点进行切割，产生保持附着在病原外膜表面上的切割片段的复杂混合物。在P97或P102粘附素家族中，翻译后切割修饰是广泛且非正统的(Jarocki et al. 2015; Tacchi et al. 2016)。由此产生的多样性表面蛋白被认为可调节对宿主组织的粘附，加强对宿主细胞的侵袭，并避免被免疫清除(Bogema et al. 2012)。这些粘附素的裂解片段结合肝素(Burnett et al. 2006; Deutscher et al. 2010)、纤连蛋白(Deutscher et al. 2010; Seymour et al. 2011, 2012)、纤溶酶原 (Robinson et al. 2013; Seymour et al. 2010, 2011, 2012)。而与纤溶酶原的结合促进哺乳动物纤溶酶原激活剂转化为纤溶酶（Seymour et al 2012）。纤溶酶起促炎症激动剂的作用，可能促进组织侵袭、炎性病变和全身感染（Bogema et al 2012）。
猪肺炎支原体逐渐在气管，特别是在肺心叶和尖叶支气管中定植，对粘膜纤毛造成损伤(Bendjennat et al. 1999; Blanchard et al. 1992)。在粘附于纤毛后的数小时内，造成纤毛的脱落和上皮细胞的崩解(Blanchard et al. 1992; Park et al. 2002)。这导致粘膜纤毛的清除能力下降，并增加了继发细菌和病毒性呼吸道感染的易感性(Ciprian et al. 1994; Park et al. 2016)。猪肺炎支原体对炎症反应和免疫系统具有调节作用。Mhyo刺激肺泡巨噬细胞和淋巴细胞产生促炎症因子和免疫调节因子，而它们在诱导肺部炎症和淋巴样增生中发挥作用(Meyns et al. 2007; Rodriguez et al. 2004)，这也是观察到的 EP 病变的主要特征。另外，也有证据表明可以诱导抗炎症因子，抑制中性粒细胞(Asai et al. 1996)和巨噬细胞(Caruso and Ross 1990)功能，这可能有助于 Mhyo 的持续感染和其它细菌及病毒的感染。（更多信息请参阅“免疫”章节中有关炎症和免疫反应调节的内容。）
并非所有的 Mhyo 感染都会导致临床的呼吸道肺炎。临床肺炎的发展程度主要取决于呼吸道中Mhyo 感染数量、菌株的毒力以及其他呼吸道病原体的参与度。定植数量可能取决于累积的感染剂量、菌株在肺部的复制能力和时间。由于与其他呼吸道病原体相互作用，感染Mhyo通常造成很大的经济损失。
Mhyo的肺部定植使猪易患继发性细菌（通常是上呼吸道细菌）的呼吸道感染。这是由于Mhyo导致肺部清除效率降低、纤毛受损、诱导过度粘稠的粘液、中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬效率降低以及其他可能的机制。与单一感染相比，与多杀性巴氏杆菌（Amass et al.1994）或胸膜肺炎放线杆菌（Marois et al.2009）相结合的感染性实验感染导致更严重的病变。与多杀性巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌以及其他细菌如支气管炎博德特氏菌、副猪嗜血杆菌、化脓性假单胞菌或链球菌的共感染常见于EP的田间爆发。
Mhyo也会加剧一些病毒的感染。一项早期 Mhyo和 PRRSV 相互作用的研究并未证实这两种病原有协同作用(Van Alstine et al. 1996)。后来的研究证实，Mhyo 能显著延长和增加 PRRSV 诱导的肺炎的严重程度(Thacker et al. 1999)。类似的研究也表明流感病毒性肺炎只能暂时的/或不明显增加肺炎严重程度(Deblanc et al. 2012; Thacker et al. 2001; Yazawa et al. 2004)。一项 Mhyo 和 PCV2 双重攻毒实验表明，Mhyo 感染可增加 PCV2 相关肺和淋巴结病变的严重程度，并增加其数量，促使 PCV2 抗原持续存在(Opriessnig et al. 2004; Seo et al. 2014)。此外，还发现能增加仔猪断奶多系统衰竭综合征（PMWS）的发病率(Opriessnig et al. 2004)。然而，Sibila等（2012）不能证明猪肺炎支原体和PCV2感染之间的相互作用。在Mhyo和PCV2并发感染的畜群中，研究证实单独接种PCV2疫苗或一起接种猪肺炎支原体疫苗比单独接种猪肺炎支原体疫苗更能有效预防肺部病变的发生(Raith et al. 2015; Seo et al. 2014)。
最后，有些辅助因子也增加 Mhyo 感染后 EP 的损伤。EP的典型病变具有较高的患病率，并且在同时感染迁移的猪蛔虫幼虫（Flesja and Ulvesaeter 1980）或饲喂被伏马菌素B污染的饲料的猪中更为严重（Pósaetal.2013）。
二、免疫
Mhyo 感染猪只后会诱导先天性和适应性体液和细胞免疫反应。虽然免疫反应可以阻止Mhyo的全身感染，但它无法迅速清除肺部感染，这导致长达7个月的持续呼吸道定植；也导致长时间的局部炎症和细胞免疫应答，这是大多眼可见和微观病变的病因。
猪肺炎支原体既能刺激又能抑制先天性免疫反应。Mhyo的定植诱导局部组织细胞分泌炎性细胞因子，进而诱导局部炎症反应。这也导致了在感染早期占主导地位的神经营养素和巨噬细胞的流入。Mhyo 诱导呼吸道纤毛损伤，影响对细菌或病毒因子的清除，诱导过量粘液、降低中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬效率。随着Mhyo的进一步定植，炎性细胞数量增加，炎性细胞因子的分泌随之增加。Toll样受体2和6识别 Mhyo 的脂蛋白，诱导产生细胞因子(Muneta et al. 2003; Régia Silva Sousa et al. 2011)。不同的 Mhyo 毒株，诱导产生细胞因子的程度也不同 (Meyns et al. 2007)。猪肺炎支原体感染期产生的细胞因子谱是矛盾的。 在感染的猪中可以同时检测到促炎细胞因子如IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18，INF-γ和TNF-α(Asai et al. 1993, 1994; Muneta et al. 2006; Thacker et al. 2000a; Thanawongnuwech et al. 2004)，以及抗炎细胞因子如IL-10（Thanawongnuwech and Thacker 2003）。
中性粒细胞和巨噬细胞到Mhyo体定植部位后不久，细支气管周围和邻近的血管周围结缔组织就会被B淋巴细胞和T淋巴细胞浸润，导致Mhyo特异性抗体的产生和细胞介导的免疫反应。辅助Y（CD4 +）细胞比细胞毒性T（CD8 +）细胞更普遍(Sarradell et al. 2003)。随着时间推移，形成具有生发中心的淋巴结。细胞介导的免疫反应（CMI）可能对阻止Mhyo向其他器官的移动起重要作用，但它也有助于增强病变。 Tajima等人（1984）证实在用抗胸腺细胞血清处理并接种Mhyo的切除胸腺的猪中，EP病变的严重程度低于对照组，但从一只胸腺切除的猪的脾脏中分离出猪肺炎支原体，而对照猪则没有。
在感染猪肺炎支原体猪的血清和下呼吸道中可以检测到Mhyo的特异性抗体。 已经在肺中衡量了IgM，IgG和IgA水平(Messier et al. 1990) 并且在自然和实验感染的动物的气管支气管分泌物中测量了IgG和IgA（(Messier et al. 1990; Redondo et al. 2009; Rodriguez et al. 2004; Suter et al. 1985)。 研究证实，血清抗体水平与感染保护之间相关性并不强(Djordjevic et al. 1997)。
猪肺炎支原体的特异的抗体和免疫细胞可以通过初乳从母猪传递给仔猪。Bandrick等人(2008)在一个 Mhyo 感染的生初仔猪模型中证实了 CMI 的转移。后来Bandrick等人(2011)证实Mhyo 特异性抗体的传递受出生后时间的影响，并且在 CMI 中主要由时间和来源决定。母源抗体的影响一直是争论焦点。已经在抗体水平方面证实了母体对仔猪对感染或疫苗接种的免疫应答的干扰，但是没有证据表明会干扰母畜CMI(Bandrick et al. 2014)。
三、临床症状
猪肺炎支原体在猪群中两种临床发病表现形式为：流行病和地方病。流行病并不常见，只有肺炎支原体进入未感染、免疫接种阴性群体时才会发生。疾病传播迅速，所有年龄猪只都可能受到感染。可能会发生咳嗽，急性呼吸窘迫，发烧和死亡。通常，在2-5个月流行性感染转变为地方性感染。
地方性支原体病是最常见的临床发病形式，在被感染的畜群中会持续观察到。在仔猪、保育猪和育肥猪等非生产猪群中临床症状最明显。发病是潜移默化的，首先是影响一些动物并缓慢扩散到相当大比例的猪群。咳嗽可能在2-3周后消失，但也可能在整个结束期间持续存在。在实验感染条件下，临床症状主要表现为轻微发烧，其次是干咳。接种后10-14天出现咳嗽，在约4-5周达到最大值，之后逐渐消失（Arsenakis et al.2016; Garcia-Morante et al.2016; Vicca et al.2003）。在野外条件下，大多数Mhyo的感染因与其他机会性细菌或呼吸道病毒的共同作用而变得复杂。在这种情况下，临床症状更严重，可能包括严重的呼吸窘迫，发烧，呼吸困难，虚脱，食欲减退，最终导致死亡。
四、病理变化
感染猪肺炎支原体的猪肺部的肉眼可见的病变位于肺尖叶、心叶、中间叶，有时位于膈叶的前部。在研究中它们可以在接种感染后7-10天检测到(Kobisch et al. 1993; Underdahl et al. 1980)，并且在感染后2-4周达到最大限度。病变呈浅黄褐色或粉红色，与正常组织相区分(Rodríguez et al. 2016)。当切开感染肺脏时，质地变硬，切面湿润。支气管和纵隔淋巴结肿大。在慢性感染阶段，肺脏病变呈深红色。恢复性病变包括肺泡裂隙塌陷（间隙瘢痕缩回），2-4个月后感染仍然存在(Kobisch et al. 1993; Sorensen et al. 1997)。它们主要位于心叶。虽然大部分显示是EP病变，但它们并不是Mhyo的特征，因为其他病原微生物如猪流感病毒（SIV）或多杀性巴氏杆菌和伪狂犬病毒的组合可能产生类似的病变(Done 1991; Fuentes and Pijoan 1987)。
肉眼病变可以根据病程分类。早期的显微病变包括气管腔内、气道周围以及肺泡中有限的中性粒细胞聚集。小动脉和小静脉的外膜和气道周围很少有淋巴细胞。第二阶段的病变发生于感染后7-28 天，其特征是肺泡中嗜中性粒细胞、液体和巨噬细胞明显聚集；II型肺泡细胞的增殖;淋巴细胞、组织细胞和血管和气管周围的浆细胞积聚;支气管外周淋巴结的增生。支气管上皮纤毛脱落或部分脱落（Blanchard et al.1992）。第三阶段病变确定发生在感染后17-40天，其特征是进行性支气管外周淋巴组织增生，外周单核细胞积聚增加和肺泡性肺炎逐渐加剧。第四阶段病变出现在感染后69-210天。大量淋巴细胞和较少的浆细胞形成广泛的支气管袖套，其中还有许多可以压缩支气管腔的大淋巴结。评分体系已被用于量化肺部微观病变。
猪支原体肺炎病变常因显示细菌或病毒因子的病变特征而变得复杂。
（88BIFA生物 李明明）